论文通讯作者汪铭（右）和第一作者刘计在实验室。

■本报记者 甘晓

近年来，化学、生命科学和物理学的交汇处频频孕育出改变研究格局的重要突破。例如，诺贝尔化学奖授予生命科学、物理学等领域从事跨界研究的学者，这类“理综式研究”被学界广泛认可。

2025年1月17日，一项由中国化学家领衔的研究成果发表在《细胞》杂志上。中国科学院化学研究所（以下简称“化学所”）研究员汪铭团队基于超分子化学，构建了一种纳米级超分子体系，实现了活体动物中对“致病蛋白”的时空精准降解，破解了生物学界长期困扰的关键难题，有望为蛋白质功能调控和新药研发开辟全新范式。

虽然看似是化学家的一次重要突破，但汪铭认为：“面对人类重大挑战，学科边界日益模糊，交叉融合已成大势所趋。”

锚定蛋白降解难题

蛋白质是生命体的核心“零部件”，其表达、功能与清除必须精准调控，才能维持生命系统的稳态。一旦某些蛋白质在错误的时间和组织中过量表达或功能异常，就可能打破平衡，诱发疾病。

因此，如何在复杂生命体系中精准清除“致病蛋白”，成为化学生物学与生命科学长期面临的核心挑战之一。

近20年来，科学家深入揭示了细胞内天然存在的蛋白质降解机制——通过“泛素化”过程，细胞会给特定蛋白质打上“标签”，随后这些被标记的蛋白质会被蛋白酶体识别并降解。该发现获得了2004年诺贝尔化学奖。

受此启发，科学家开始“师法自然”，发展了靶向蛋白质降解技术。以蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）为代表的双功能小分子，类似拥有两只手，一端结合靶蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，促使靶蛋白泛素化并最终被蛋白酶体清除。

然而，这类技术在活体应用中仍面临挑战。汪铭解释：“传统PROTAC进入体内后广泛分布，在非目标组织发挥作用，存在‘杀敌一千，自损八百’的风险。同时，它们起效迅速且不可控，难以实现时空精准干预，存在脱靶和效率低的问题。”

他说：“我们将选题锚定这一前沿领域的‘痛点’，这也是破解人类生命健康难题的关键突破口。”

汪铭早年专注有机功能分子及生物化学传感研究，2009年赴美国博士后阶段转向超分子化学和生物医学交叉前沿。2016年回国后，组建课题组，确立“发展化学工具和方法解决生物学难题”的研究主线，逐步将超分子自组装策略拓展至蛋白质降解和生物医学应用。

如今，他怀揣使命感：“希望用我们擅长的化学工具，在活体层面实现蛋白质降解的时空调控。”

时空可控清除蛋白

如何实现蛋白质降解精准可控？汪铭团队提出一个充满化学想象力的答案：创新性地融合超分子化学与化学生物学前沿理念，构建“超分子球”，其表面布满“触手”，能精准识别、招募并清除致病蛋白。

这种名为“超分子靶向嵌合体（SupTAC）”的超分子球，本质是通过金属-有机笼多级自组装技术构建的纳米粒，结构稳定且表面易于功能化。

团队在球体表面原位组装两类关键配体：一类用于招募靶蛋白，另一类用于结合E3泛素连接酶。它们如同伸出的触手，分别“牵手”致病蛋白与泛素标记系统，通过诱导二者空间邻近，促进靶蛋白泛素化，最终被细胞天然蛋白酶体系统降解。

研究人员表示，SupTAC具有可编程特性，只需更换不同的“触手”——靶蛋白招募配体，就能适配多种致病蛋白的清除需求，实现多蛋白协同降解。

更重要的是，调控超分子球表面的物理化学特性，使其在体内循环过程中识别特定内皮细胞，从而进入不同组织器官，有效解决了“去哪儿”的问题。

“何时开干”的问题则通过引入生物正交激活策略解决，对蛋白质招募配体进行“锁定-激活”设计。汪铭比喻说：“这相当于在超分子球外加了化学‘笼子’，只有特定外源信号触发后，‘笼子’才解锁，启动降解程序，实现时间上的精准控制。”

研究证实，SupTAC在多种动物模型中均展现出稳定且高效的时空可控蛋白质降解功能。

汪铭认为，这得益于团队在化学领域深厚积累。“化学所在分子科学和化学生物学的长期理论与技术积淀为该研究奠定基础。”他还强调，化学所先进科研平台提供强大支撑，从电镜观察SupTAC形貌、核磁共振验证组装结构，到质谱组学分析，贯穿全程。

审稿遭遇多轮修改

这项研究历时近3年，团队于2024年11月将论文投稿至《细胞》。

汪铭回忆：“投稿前实验进展顺利，投出后很快进入评审与修改流程。但修改稿返回后，我们陷入漫长等待，审了3个月仍无消息，直到2025年7月底才收到针对修改稿的审稿意见。”

修改过程中遇到的挑战远超预期。论文在正式接收前共经历4轮修改，耗时近一年。一位审稿人提出了极为专业且“烧脑”的关键问题——如何确证“超分子球”进入了目标组织的特定类型细胞，而不是滞留于血管内？

为回应质疑，汪铭带队设计了一项高难度实验，采用类似全身灌注的技术，在清除动物体内循环血液同时，最大程度保持组织细胞活性与完整性，随后进行检测。

汪铭坦言：“该实验工作量巨大，操作复杂。”他多方协调并联系同行实验室协助，历时3个多月完成验证。

尽管过程曲折，汪铭始终坚信该工作的价值：“我们开发的方法真正破解了生物学难题，实现了活体层面的蛋白质降解时空精准控制。”最终，这些跨学科关键实验成功回应审稿人关切，论文得以发表。

相关专家指出，SupTAC在疾病机制解析、创新药物靶点发现等领域展现巨大应用潜力，有望推动靶向蛋白质降解技术向临床转化迈出关键一步。

展望未来，汪铭充满期待：“我们将进一步完善技术，提升超分子靶向降解技术的时空精准性，拓展至更多疾病模型，力争推动SupTAC迈向临床应用。”

（本报实习生赵月对本文亦有贡献）

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.007

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